היה מראשי המדברים בועידת ציוני רוסיה במינסק וסגן יושב-ראשה, והציע בה לארגן "חלוצים ציונים", שיקדישו שנה-שנתיים לעבודה בארץ-ישראל, הצעה שהציע קודם לכן ב"בני משה" ולא נתקבלה.
משצצה "הצעת אוגאנדה" לכונן שם חבל יהודי אוטונומי תחת חסות בריטית לספיגת ההגירה היהודית ההכרחית מרוסיה עד לבוא האפשרות לקבל "צ'ארטר" (זכיון מדיני) מאת השולטן הטורקי בארץ-ישראל ("מקלט לילה" זמני לפי הצעת הרצל), התקומם אוסישקין נגדה בכל התקיפות והחריפות, האשים את הרצל בבגידה בציונות והכריז עליו מלחמה גלויה. האפקט של המלחמה מצדו הוגבר על-ידי כך, שויתר מראש על ההליכה לאותו קונגרס, הששי, ובמקום זה בא אז לארץ-ישראל, בקיץ 1903, בראש המשלחת של חובבי ציון מרוסיה (יתר חבריה היו : חיים אטינגר, זאב גלוסקין וא. דרויאנוב) , שהה בארץ ארבעה חדשים ולשם הבלטת מעמדה היחיד של הארץ בחיי העם ובשאיפותיו ההיסטוריות כינס בזכרון יעקב - ביום פתיחת הקונגרס בבאזל - את הכנסיה הראשונה של יהודי ארץ-ישראל, שהניחה את היסוד (בהחלטה בעל פה ובפרוטוקול גם בכתב) ל"הסתדרות הכללית ליהודי ארץ-ישראל", שאילו הוקמה בפועל והקיפה באמת את כל הישוב הדל שהיה אז בארץ, היתה עלולה ליצור רושם של התגבשות לאומית של האומה במולדתה, ובכינוס אחר שנערך אז בהשתתפותו בזכרון יעקב, כינוס המורים, הונח היסוד להסתדרות המורים, הסתדרות קטנה ודלה בראשיתה אבל חיה ופועלת על קרקע המציאות ושימשה יסוד מקצועי וארגוני למערכת החינוך העברי בארץ. בשובו לרוסיה הגביר את מלחמתו ב"בגידה ההרצלאית", יסד הסתדרות "ציוני ציון" (בניגוד ל"ציוני אוגנדה") וכינס את ציוני רוסיה לועידת חארקוב למלחמה בהצעת אוגנדה. וכשהרצל כרע ונפל מהאומץ העל-אנושי למשוך אחריו לקראת המטרה את העם האומלל, המפגר בדרך להצלת עצמו, ולבו הנפגע נוסף לכך גם מהאשמתו בבגידה חדל מדפוק -חש אוסישקין לוינה לחלוק לו את הכבוד האחרון בהלויתו. לקראת הקונגרס הציוני השביעי בשנה שלאחריה, בתרס"ה, ארגן אוסישקין את ועידת פרייבורג לליכוד "ציוני ציון", ואכן באותו קונגרס הצליחו לקבור את "הצעת אוגנדה" שלא היה לה עוד כל ערך מעשי, שכן אפילו עם הרצל לא היה אז העם מסוגל למעש גורלי כביר, וכל שכן בלעדיו, ובעמידתו האיתנה הפיג את היאוש של צירי הקונגרס בשל פרישת הטריטוריאליסטים, שהתמידו בדרישה לבחור בארץ אחרת. באותו קונגרס נבחר לועד הפועל המצומצם, היינו להנהלה הציונית ובשתי שנות כהונתו זו השפיע על ניהול הענינים ברוח חוברתו "נאשה פרוגראמה" (התכנית שלנו) בכיוון ציונות ישובית ומעשית, היינו לא לעכב את פעולת ההתישבות עד לאחר קבלת ה"צ'ארטר" שיאפשר לגשת לעבודה בתנופה ממלכתית גדולה, אלא להתחיל בקטנות כדי ליצור צעד אחרי צעד את התנאים שיכשירו את עם ישראל בארצו לקבלת מעמד לאומימדיני. (החוברת תורגמה מיד לעברית, לאידית, לגרמנית ולאנגלית. ברוח זו פעל גם בועד הראשי של "חובבי ציון", משנבחר לראשו ב-1906 ועבר לשם כך לדור באודיסה. במרצו הכביר, שנתגלה משמצא את המקום לפעולה, המריץ ודירבן את "הועד האודיסאי" למעשים, שהיו אמנם קטנים ביחס למדת הצרכים, אך גדולים לעומת מעשי הועד בעבר. בתקופת הנהגתו, שנמשכה עד מלחמת העולם א', עזר הועד ליסוד הנקודות עין גנים, באר יעקב, נחלת יהודה ובפר מלל (עין ח), תמך ב"השלח" ובעתונות הארצישראלית, בגימנסיה "הרצליה", בגימנסיה העברית בירושלים, בסמינר למורות על שם לוינסקי, בביה"ס לבנות ביפו, במרכז למורות בארץ ובספריה הלאומית בירושלים. תמך גם בשבועונה העברי המרכזי "העולם" של ההסתדרות הציונית העולמית, וכשעמד להסגר בוילנה העביר אותו לאודיסה ושם יצא עד שנסגר ב-1914 על-ידי השלטון הצארי. היה פעיל באגודות "חובבי שפת עבר", תמך בכל פעולה תרבותית עברית בגולה הרוסית, נלחם בתוקף במקדשי האידית כשפה לאומית והפריח את האימרה: "עברית או רוסית", באמרו שהרוסית אינה מסוכנת כל-כך לעברית. שכן אין היא מתימרת להיות שפה לאומית שלנו. בקונגרסים המשיך להלחם בעד העדפת העבודה המעשית בארץ ובקונגרס העשירי (1911) ניצח והביא להתפטרותו של וולפסון מהנשיאות. לדרישתו הוקדשה באותו קונגרס ישיבה אחת מוקדשת לעניני התרבות העברית שתנוהל כולה בעברית (מקרה ראשון בתולדות הקונגרסים) והוא ניהל אותה.
היה פעיל גם בעניני הצבור המקומיים והשפיע עליהם ברוח הציונות, וכן היה פעיל בפולמוס הבחירות לדומה (פרלמנט) הרוסית. ועורר את היהודים לתמוך במועמדים לאומיים ועל כל פנים להתנגד למומרים באמרו: "הבוגד בעמו עלול לבגוד גם בבוחריו".
העבודה המעשית לא הסיחה את דעתו מהשאיפה המדינית של הציונות, וכשהתחוללה ב-1908 המהפכה בטורקיה נסע לאיסטנבול לתהות על קנקנו של המשטר החדש ולחפש דרכים, כיצד להביא למסלול אחד את המפעל הציוני בארץ-ישראל עם מגמות הפיתוח של "הטורקים הצעירים" ביחס לממלכה כולה.
ב-1913 שוב ביקר בארץ ובשובו העמיד את התכנית הציונית על שלשה דברים: עבודה עברית על אדמה עברית ; הלשון העברית באוניברסיטה עברית ; תחית תרבות המזרח בירושלים עברית. מאז פעל ביחוד למען ירושלים והיה מתומכיו הנלהבים של רעיון יסוד האוניברסיטה העברית בירושלים, הרצה עליה בקונגרס ה-11 ורכש בשבילה, בכספי הקרן הקיימת, את הקרקע על הר הצופים. וכשפרצה בארץ-ישראל מלחמת השפות נגד חברת "עזרה" הברלינית, שאמרה להנהיג שפתהוראה גרמנית בתכניון שנבנה בחיפה, היה מראשי הלוחמים במגמה זו ומהתומכים, באמצעות ההסתדרות הציונית והועד האודיסאי של חובבי ציון, בהקמת רשתחינוך עברית-לאומית, שלא תהא זקוקה לחסדי נדבנים לא-ציוניים ולמגמותיהם הנכריות לשאיפה הלאומית.
במלחמת העולם א' המשיך בפעולה ציונית ולאומית עד כמה שהיה אפשר נוכח הגזירות וההגבלות של השלטון לגבי "ארץ האויב", וכן בעזרה לפליטים