בקונגרס השמיני בהאג (תרס"ז) - הופיע כבר כמנהיג ציוני בעל שעור קומה, שבנאומו על "הציונות הסיגתיטית" פילס את הדרך למזיגת שני הזרמים, המעשי והמדיני בתנועה הציונית. באותו זמן תבע בתוקף להתחיל בעבודה מעשית בארץ-ישראל.
בשנת תרס"ח (1908) ביקר בפעם הראשונה בא"י. הוא בא לחקור בה את האפשרויות ליסוד תעשיית בושם מפרחי הארץ. ואולם מאותה תכנית לא יצא כלום.
בקונגרס הי"א (תרע"ג) הציע - יחד עם אוסישקין - את תכניתו להקמת אוניברסיטה בירושלים, באותו מעמד נבחרה ועדה. (בשנת תרמ"ב - 1882 הציע פרופ' הרמן שפירא, להקים מרכז תרבותי של היהדות בירושלים ובקונגרס הציוני הראשון 1897 הציע להקים אוניברסיטה יהודית). שפתחה בהכנות והיה אחד מחבריה.
אך בטרם הספיקה הועדה לעשות מעשה כלשהו התחוללה שואת המלחמה העולמית, והעולם - גם היהודי נתפלג לשני מחנות. מושב ההנהלה הציונית היה אז בגרמניה, וגם א"י היתה כפופה למדינת ברית של גרמניה (תורכיה). הקשר בין הפדרציות הציוניות נותק. וייצמן היד. בטוח שאנגליה תנצח במלחמה, שזוהי ההזדמנות הגדולה ביותר להוציא את א"י מידי התורכים העושים הכל להחניק את תהית הציונות בארץ, ולהטביע על המפעל גושפנקא בינלאומית.
עוד קודם לכן התחילו חוגים רשמיים באנגליה להתענין בתנועה הציונית. הצעת "אוגנדה" היתה כידוע הצעה בריטית. ארטור ג'יימס באלפור, שוייצמן הכירו עם בואו למאנצ'סטר, סמוך לאחר קונגרס אוגנדה, הביע בשיחתו עם המלומד הצעיר את תמהונו על דחיית הצעת אוגנדה. וייצמן צריך היה להסביר למי שהיה אחר כך בעל ההכרזה הציונית הרשמית את עיקר העיקרים של הציונות : "אוגנדה אינה ירושלים, ולעולם לא תהיה. חכינו אלפיים שנה - נחכה עוד, עד שיקיים האל את הבטחתו לנו. ההייתם אתם, האנגלים, מסכימים לעזוב את לונדון ?" בלפור הופתע משאלה זו. "אך לונדון שלנו היא !" תמה. - "אנו", השיבו וייצמן, "ישבנו בירושלים כשלונדון היתה עדיין מדבר". - "כמה ציונים כמוך מונה העם היהודי ?" שאל בלפור, וייצמן ענה: "בעירי פינסק רצופות כל המרצפות ציונים כמוני". "אם כך הדבר", נענה לו בלפור, "הנצחון לכם".
ועתה, עם פרוץ המלחמה העולמית, נזכר וייצמן בדבריו אלה של המדינאי האנגלי, וכאחד מראשי התנועה הציונית כתב מכתב לבלפור, ותשובתו של זה עודדתהו, אך לא היה די בכך. דרוש היה מעשה של ממש שיצעיד את הענין קדימה.
והנה שיחק המזל לוייצמן. החימאי שבו קם לעזרת הציוני שבו: באותם ימים הועמדה תעשיית המלחמה בפני בעיה חמורה. האציטון, שהוא אחד החמרים החיוניים שמהם מורכב אבק השריפה, מופק מחומר גלמי שאינו מצוי באנגליה, והיה הכרח להביאו מעבר לים, ואילו דרכי הים נשתבשו מאימת הצוללות הגרמניות. וייצמן התעמק בבעייה, וגילה תגלית מעניינת, שגרמה למהפכה בתעשית חמרי הנפץ : הוא גילה דרך להפוך אציטון מתירס, שגדל באנגליה בשפע. ראש ממשלת בריטניה, לויד ג'ורג', קרא לוייצמן ושאלו מה יבקש בשכר אמצאתו הגדולה. וייצמן, שתפס אותו רגע את מלוא משמעות השעה הגדולה שנזדמנה לו, ביקש את תקומת ציון לעמו. בקשתו זו עשתה רושם עז על המדינאי הבריטי הדגול, שאמר עליו לאחר זמן, שוייצמן הוא אחד מגדולי המדינאים בדורנו, שכן הכשרון המדיני אינו רק סגולה שכלית אלא גם נפשית.
ובאוקטובר 1916 הגיש תזכיר רשמי לממשלה הבריטית. וב-2 בנובמבר קבל בידים רועדות מידי מרק סייקס, המומחה הבריטי לעניני המזרח התיכון, את הצהרת בלפור.
בחורף 1918 - והמלחמה עודנה בתקפה - בא וייצמן ארצה זו הפעם השניה, אך הפעם - להניח את היסוד למדינה. הוא הקים בתל-אביב, שלא מנתה אז עדיין יותר מכמה מאות תושבים, את "ועד הצירים" קודמה של ההנהלה הציונית שחבריו ייצגו את ההסתדרות הציונית שבארצות בעלות הברית. הנוער העברי הולהב מהופעת הנשיא, הם התנדבו למאותיהם לרדת מצרימה ולהצטרף, כלגיון עברי, לכוחות הבריטים הלוחמים, וקיבלו מידי המנהיג את הדגל העברי.
ובינתיים בא השלום, הוא ראה שעת כושר לגשת להגשמת רעיונו התרבותי הגדול, בט"ו באב תרע"ח הניח את אבן היסוד לאוניברסיטה העברית על הר-הצופים.
ואולם כאיש המעשה, לא הסתפק בהצהרה שבידו. ידוע ידע שה"בעל-דבר" האמיתי בפינה זו של העולם הוא העם הערבי. באותם ימים הכיר בארץ את לאורנס הידוע, מנהיג המרד הערבי נגד הטורקים, ויחד עמו יצא בשנת תרע"ט לרבת עמון להפגש עם פייסל, בנו של חוסיין מלך ערב, והחתימו על "הסכם וייצמן-פייסל", וחדשים מספר לאחר זה - באדר תרע"ט, יצא להוסיף תוקף להצהרה הבריטית, בהתיצבו, יחד י עם אוסישקין וסוקולוב, לפני "ועדת העשרה" של ועידת השלום בוורסייל, שכתוצאה סופית מכך הוחלט בועידת סן-רמו, שנתקיימה באביב 1920, למסור את המנדט על ארץ ישראל לבריטניה.
באותה שנה, אב תרע"ט, נבחר וייצמן רשמית ב"ועידת לונדון" לנשיא ההסתדרות הציונית, ובקונגרס הי"ב נבחר שנית. את תפקידו זה לא ראה כתפקיד של כבוד בלבד. המדינה היתה זקוקה לכסף, להון רב, והעם בגולה שקט על שמריו. וייצמן יצא בעצמו להתרים את המוני היהודים לקופת קרן היסוד, שנוסדה בועידת לונדון כדי לממן התישבות חקלאית בממדים גדולים. הנשיא נע ונד ממקום למקום. הלהיב והתרים, ובעזרתו הקימה קרן היסוד את הישובים הראשונים בעמק ומומנו פעולות ההנהלה הציונית בארץ בכל השטחים. בעת ובעונה אחת הצליח להביא לידי סיום את האגף הראשי של בנין האוניברסיטה ולחנכו, במעמד גדולי חסידי אומות העולם, וביניהם הלורד בלפור. ושוב יצא לגולה לאסוף כסף ושוב חזר, יצא וחזר, וכל פעם זכה לראות נדבך חדש בבנין הישוב.