מאחר שנוסח המנדט תבע שתוקם "סוכנות יהודית לארץ ישראל" וההסתדרות הציונית העולמית הוכרה כסוכנות כזו באופן זמני בלבד השקיע ד"ר וייצמן מאמצים מרובים להניע את ראשי היהדות הלא ציונית להצטרף להסתדרות הציונית במסגרת של "סוכנות יהודית מורחבת". מחמת הויכוח על דרכי הבנין של הבית הלאומי נכנס בפולמוס קשה עם מנהיג הציונות האמריקאית לואי בראנדיס , שנטה לשים את הדגש ביזמה הפרטית, ולא בהון הלאומי בלבד. מאמצים אלה, שחלק מן התנועה הציונית התנגד להם בעקשנות, הוכתרו בהצלחה, ומיד לאחר הקונגרס ה-16, בשנת 1929, נפתחה המועצה הראשונה של הסוכנות היהודית המורחבת, וד"ר וייצמן נבחר לנשיא הסוכנות היהודית.
אך עוד באותה שנה (קיץ תרפ"ט-1929) פרצו בארץ מהומות-הדמים, שבעקבותיהן הוקמה אותה ועדת-חקירה, אשר הביאה ל"ספר הלבן" של פאספילד, שהתנכל קשות במפעל הציוני. על כך איים וייצמן בהתפטרות מנשיאות הסוכנות היהודית והכריח על-ידי כך את ראש ממשלת בריטניה, ראמזיי מאקדונאלד,. לפתוח במשא-ומתן, שבעקבותיו פורסמה הסברה מתקנת לספר הלבן בצורת "איגרת מאקדונאלד לוייצמן".
ואולם סערת-הרוחות בתוך התנועה עצמה, שנתחוללה עם פרסום הספר הלבן, לא שככה. בקונגרס 1931, שנערך בבאזל, נתעורר פולמוס סוער על הקוו המדיני הכללי של התנועה, והאופוזיציה, בראשותו של ז'בוטינסקי, מתחה בקורת קשה על "האוריינטאציה של וייצמן" בכללה בתבעה לקבוע את "המטרה המדינית הסופית" של הציונות. ד"ר וייצמן לא נבחר מחדש לנשיא ההסתדרות הציונית ; אך ההנהלה החדשה, שנבחרה באותו קונגרס, לא שינתה את הקוו. ד"ר חיים ארלוזורוב, תלמידו הנאמן של וייצמן, שהועמד בראש המחלקה המדינ'ית בירושלים, כיורשו של הקולונל קיש, המשיך ללכת בעקבות רבו ; וכל אותן 4 שנים, עמדה התנועה בכל זאת, אם כי בלי נשיאותו של וייצמן, בסימן הקו הווייצמני. וייצמן, אם כי פרש מן המנהיגות, המשיך בפעולתו, נסע, התרים ועודד את הרוחות.
בינתיים נתרגש ובא על היהדות אסון הנאציזם, האנטישמיות גברה והלכה, ובעצם הימים ההם נרצח בתלאביב ארלוזורוב, וכך נאלצה התנועה לקרוא שוב את וייצמן להנהגתה (קונגרס הי"ט בלוצרן, 1935).
באותו פרק זמן הניח את אבן-הפינה לעבודה חימית מדעית בארץ תחת פיקוחו, ובשנת 1934 פתח ברחובות את המכון על שם דניאל זיו ("מכון זיו")" שעמד תחת הנהלתו עד שנות חייו האחרונות. בשנה שלאחריה הקים לו ברחובות בית-קבע.
בקיץ 1936 פרצו שוב מהומות דמים בארץ, וועדתהחקירה המלכותית, בראשותו של הלורד פיל, נשלחה לארץ. הופעתו של הנשיא לפני הועדה הזו עשתה רושם עז עליה, והכתה הדים בעולם כולו. בפעם הראשונה מאז ימי הצהרת בלפור, נקבע על במה מדינית מוסמכת פירוש רשמי למטרה הציונית: מדינה יהודית. אלא שהכרעה זו - עם "השם המפורש", כפי שנתבטא וייצ מן - באה בצורה, שהתנועה הציונית לא היתה מוכנה לקבלה : בצורת הצעה של מדינה מקוצצת. ההצעה נדחתה בקונגרס הציוני ה-20 (ציריך 1937), בצורתה הנתונה, אך להנהלה הציונית ניתן יפוי-כוח "לנהל משאומתן לשם בירור תכנה של הצעת הממשלה הבריטית ליסוד מדינה עברית בארץ-ישראל". אלא שבינתיים הורכבה ועדה חדשה, שסתרה בדו"ח שלה את מסקנות ועדת פיל והצעתה, ולאחר "ועדת השולחן העגול" הופיע בשנת 1939 - "הספר הלבן" של מאלקולם מאקדונלד, בנו של אותו מאקדונלד שניסה בשעתו לתקן את עוול "הספר הלבן" של פאספילד.
פרצה מלחמת-העולם השניה, וייצמן הלך לארצותהברית ורתם את עצמו בעול מאמץ המלחמה זמן קצר אחר שובו מאמריקה, נתמנה יועץ כבוד בעניני כימיה של מיניסטריון האספקה באנגליה, שבראשו עמד הרברט מוריסון , והועמדה לרשותו מעבדה קטנה בגרוסווינור-קרסצ'נט מיום מספר 25. עבד שם עם קבוצה קטנה של כימאים.
ושוב הצליח לתרום בעבודתו המדעית, תרומה חשובה למחנה בעלות-הברית, בפתחו תהליך ייצור של גומי סינתאטי, כתחליף לגומי הטבעי, שעל מקורותיו השתלטו היאפאנים.
אך גם בימים ההם, בהיותו ראשו ורובו שקוע בעבודתו במעבדה, היו מעיניו בארץ. הישוב העברי, שהכריז, בעקב המלחמה בנאצים, על "שביתת-נשק" במאבקו נגד הספר הלבן, ביקש לתפוס מקום של כבוד, ככוח פעיל, בתוך המאבק של העולם התרבותי בסכנה הנאצית. וייצמן מילא תפקיד מכריע בהגשמת הורישה להקמת החי"ל, שבצד שליחותו ההיסטורית, ככוח יהודי פעיל בחזית, וכקרן-אור לשרידים המוצלים, שימש גרעין לכוח היהודי הצבאי הלוחם, שנתגבש במלחמת השחרור. בנובמבר 1944 - בעוד המלחמה בעצם תקפה - חזר וייצמן ארצה. באותם הימים חל יום הולדתו השבעים.
האוניברסיטה העברית, שהיה מייסדה, חגגה מאורע זה בכנותה את המחלקות שלה לחימיה בשם "מכון ע"ש חיים וייצמן". בניויורק הופיע אותו יום ספר מוקדש לבעל היובל - "חיים וייצמן, איש המדע, המדינאי, בונה המדינה העברית". הקרן הקיימת הקדישה כרך מיוחד של ספר-הזהב ליובל השבעים, ורבים השתתפו בהרשמתו בו. אסיפת הנבחרים והוועד-הפועל הציוני התכנסו לכבודו על הר-הצופים.
באמריקה נתארגן, בראשותו של אדמונד קאופמן, הועד האמריקאי לחקר המדע על שם ווייצמן, שהכריז על הקמת מכון לחקר המדע על שם הנשיא לרגל יובלו. (המכון נבנה ונחנך ברוב פאר ב-2 בנובמבר 1949, ביום הולדתו ה-25 של הנשיא).
במארס 1945 יצא ללונדון, ופתח שם במאבקו המדיני למען פתרון סופי של בעיית ארץ-ישראל בצורת הכרזה על מדינה יהודית. על אף נעילת שערי הארץ על-ידי ממשלת המנדט בפני פליטי-החרב המתדפקים עליהם, לא איבד את אמונו בבריטניה, שבא לידי ביטוי מחודש בכנוס הציוני, שנתכנס בלונדון ב-2 באוגוסט 1945 ושעמד בצל המאבק נגד הספר הלבן. דבריו "לא השגנו הרבה, אך